*仅供医学专业人士阅读参考

通用CAR-T的破局之道

撰文 | 碧瑶审核| 韩为东教授、刘洋教授，施锦红医生

近期，解放军总医院韩为东教授团队联合北京大学魏文胜教授团队的一项突破性研究成果，为通用CAR-T细胞治疗领域带来重大进展。该研究首次证实，SPPL3基因缺失通过调控细胞表面糖基化形成免疫护盾，可在保留T细胞受体（TCR）功能的同时规避（GVHD），实现通用CAR-T细胞的长期存活与高效抗肿瘤，破解了困扰领域多年的核心难题。借此机会，“医学界”特邀研究领衔者解放军总医院韩为东教授及团队核心成员刘洋教授、施锦红医生做客“研究者说”专栏，围绕研究背景、靶点发现、机制突破、临床数据及未来展望展开深入解读。

图1：研究截图

通用CAR-T困局破局：SPPL3基因的突破性发现

CAR-T细胞治疗在B细胞（B-NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等血液领域已取得革命性突破，但自体CAR-T的临床局限正日益凸显。韩为东教授指出，众多复发难治性患者经多轮放化疗后，自身T细胞难以体外扩增培养，且存在急需治疗时无窗口期采集的困境，约半数患者因这些问题无法受益于自体CAR-T。

在此背景下，通用CAR-T成为破解适配性低、供应滞后等痛点的关键方向。与自体CAR-T不同，它由健康供者T细胞制备，可随取随用且能降低成本。然而，传统通用CAR-T长期受三大难题制约：GVHD风险极高，严重时可致死；易被宿主免疫系统攻击，存活时间短；细胞持久性差，难以实现长期抗肿瘤效果，而这恰恰是肿瘤治疗对CAR-T细胞的核心需求。

自2015年起，国际学界探索异体CAR-T优化策略却进展受限：早期敲除T细胞的CD52后加用阿伦单抗（CD52单克隆抗体）强化预处理方案抑制宿主免疫，代价是牺牲受者免疫重建，严重感染发生率高；后续敲除人类白细胞抗原（HLA）系统降低免疫原性，但并不能豁免于宿主NK细胞的排斥。且这些策略均敲除了TCR，导致CAR-T细胞丧失长存能力，始终无法满足临床安全且持久的需求。

靶点锁定：从全基因组筛选到SPPL3的发现

TCR作为T细胞的身份识别器，敲除虽能规避GVHD，却对其存活至关重要。2021年一项研究显示，TCR敲除的CAR-T细胞回输后两个月内几乎全逆转为TCR阳性细胞；另一项TCR与HLA双敲除研究中，过半患者两个月后已检测不到TCR阴性细胞，仅存的少量TCR阳性细胞却能显著扩增。这些证据清晰表明，保留TCR是维持CAR-T细胞持久性的关键。

由此，“如何在避免GVHD的同时保留TCR功能”成为通用CAR-T设计的核心矛盾。为破解这一困局，韩为东教授研究团队明确了核心目标：打造既能避免损伤患者组织，又能在体内实现持久存活与免疫共存的异体CAR-T细胞。基于这一目标，团队联合北京大学魏文胜教授团队，以人类原代T细胞构建基因编辑库，设定“抵抗异体T细胞与NK细胞杀伤”“抵御自身激活诱导的死亡”三重筛选标准，通过全基因组筛选的方式寻找突破性解决方案。经筛选发现，仅SPPL3基因缺失能同时满足要求：敲除该基因后，CAR-T细胞既获得抗宿主免疫杀伤能力，又能抵御自身凋亡，为通用CAR-T研发开辟全新路径。

图2：通过全基因组CRISPR筛选鉴定介导异体T细胞免疫逃逸的关键基因

临床验证：100%缓解率与零GVHD的突破

在纳入9例复发难治性B-NHL患者的Ⅰ期试验中，SPPL3与TCR双敲除的通用CAR-T展现出优异疗效与安全性：低、中、高三个剂量组均实现100%客观缓解率（ORR），其中6例患者达到完全缓解（CR）。更值得关注的是，所有患者均未出现GVHD，突破了传统通用CAR-T的安全瓶颈。

这些患者多为末线治疗失败病例，在既往治疗效果不佳的情况下，新技术实现疗效与安全的平衡，为临床提供了重要参考。刘洋主任指出，早期通用CAR-T要么因GVHD反应过重风险高，要么因修饰过多功能差无应答，而SPPL3缺失策略首次达成二者的优化平衡，为技术迭代奠定临床基础。

临床中一个意外发现进一步印证了技术价值：部分患者初始CD3阳性CAR-T细胞占比不足0.3%，回输后却实现100倍以上扩增，并持续抑制B细胞。这些残留的TCR阳性细胞在双敲除CAR-T细胞回落时逐渐增殖，且未引发严重GVHD，同时展现出更强的活力与长存性。这一技术漏洞带来的惊喜，直接推动团队启动SPPL3单敲除（保留TCR）的临床研究，目前数据显示其表现更为优异。

韩为东教授强调，该技术下CAR-T细胞的长期存活能力甚至优于自体CAR-T，而肿瘤治疗中超六个月存活的特性，使其真正具备长期控瘤潜力。

研究幕后：基础与临床的协同攻坚

这项横跨基础与临床的研究持续数年，核心挑战集中在三方面：如何在临床层面验证SPPL3缺失的抗排斥效果；解析患者复杂体内环境中CAR-T细胞的扩增动力与演化特征；解析头颈部水肿、异常皮疹等独特不良反应。

团队通过建立精细化细胞亚群监测体系，区分供者与受者细胞、不同表型与编辑状态的CAR-T细胞，结合体外实验与小鼠模型验证机制，最终提出双向同种异体T细胞反应综合征的理论，为不良反应干预提供依据。施锦红医生表示，这种“精细监测+机制假设+多维度求证”的模式，正是临床概念验证的关键所在，也印证了基础与临床协同“1+1>2”的价值。

未来展望：从攻坚到临床推广的探索

当前研究主要针对CD19阳性B细胞淋巴瘤与白血病，下一步团队将重点攻坚成人白血病。成人白血病现有CAR-T治疗效果短效，常需后续移植，医疗成本高且对患者损伤大。团队期望通过SPPL3单敲除CAR-T的高扩增、长存活特性，探索免移植治愈的可能，目前已联合中国医学科学院血液学研究所王迎教授、北京协和医院李剑教授、天津市第一中心医院赵明峰教授等开展多中心研究，验证技术的可重复性与普适性。

从临床试验到常规应用，SPPL3缺失型通用CAR-T仍需突破多重障碍。在细胞制备层面，需建立健康供者筛选的精细化标准，寻找能提供更优质种子细胞的供体，并明确细胞低温储存的安全时限，目前团队暂采用半年内储存的细胞以确保活性。

治疗方案优化方面，现有预处理化疗（如氟达拉滨、环磷酰胺）可减少淋巴细胞以利于CAR-T存活，未来需探索降低化疗剂量或采用抗体药物替代的可能性，以减少毒性反应。适应症需进一步细化，明确该技术对侵袭性与惰性淋巴瘤、不同疾病阶段的适配性，研究早期干预的临床价值。

副作用管理上，虽SPPL3缺失弱化了GVHD，但仍需建立针对性处理方案，明确调控T细胞功能药物的使用时机与剂量，结合细胞扩增动力学优化干预策略。此外，参考自体CAR-T的联合治疗经验，需探索能增强远期疗效的联合用药方案。

SPPL3缺失通过糖基化屏蔽实现免疫逃逸的创新策略，破解了通用CAR-T的三大临床困局，100%缓解率与零GVHD的数据彰显其革命性价值。从靶点筛选到临床验证，从双敲除到单敲除的技术迭代，背后是基础与临床研究者的跨域协作与持续攻坚。随着多中心研究推进与治疗方案优化，这款糖基化护盾加持的通用CAR-T，有望为更多复发难治性B细胞肿瘤患者带来免移植、长期控瘤的新希望。

扫描下方二维码，观看直播回放~

专家简介

本文来源：医学界血液频道

责任编辑：Sheep

*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。